Société Française de Biochimie et Biologie Moléculaire


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Offre de thèse

Information Génomique et Structurale, UMR7256 CNRS-AMU

Descriptif du projet de thèse (Financement ANR):

Positionnement du projet

Depuis la découverte en 2003 de Mimivirus, le premier virus visible en microscopie optique, il est clair que les virus géants abondent dans l’environnement et leur complexité remet en question l’origine et le rôle des virus dans l’évolution. A ce jour, 4 familles de virus géants sont connues, et présentent un nombre croissant de représentants : les Mimiviridae1–3, qui comptent une douzaine de membres, les Pandoraviridae3,4 avec au moins 6 représentants, les Pithoviridae5–7, comprenant deux virus modernes et un virus ancien de 30 000 ans, enfin les Molliviridae8, avec à ce jour un seul représentant vieux de 30 000 ans (pour review9). Tous les virus géants ont en commun la taille de leur particule et la complexité de leur génome à ADN codant pour 500 à 2500 protéines dont 60 à 80% ne ressemblent à aucune des protéines déjà connues, que ce soit dans les autres familles de virus ou dans le monde cellulaire.

Ces protéines inconnues, uniques à chaque famille de virus, posent la question de leur origine et nous a amené à proposer que la vie ait pu apparaitre plus d’une fois sur Terre, avec des  stratégies alternatives pour réaliser et catalyser des réactions chimiques. Ces protéines entièrement nouvelles sont censées utiliser et transformer les mêmes éléments fondamentaux (ATP, nucléotides, acides aminés, ARN, ADN) que les organismes cellulaires, suggérant que ces virus géants pourraient utiliser des voies métaboliques et des enzymes complétement nouvelles correspondant à des solutions alternatives à celles retenues par l’évolution dans le monde cellulaire moderne.

Parmi les théories actuelles qui s’opposent sur l’origine de la vie, il existe un consensus sur le fait que le fer sous forme de minerais fer-soufre ait joué un rôle fondamental dans le développement et l’évolution de la vie en catalysant les voies autotrophes de fixation du carbone et en générant des composés organiques à partir de gaz inorganiques10. Ainsi la caractérisation de protéines FeS inconnues utilisées par ces virus aux voies métaboliques originales peut se révéler un moyen de remonter à d’anciennes voies métaboliques non sélectionnées dans le monde cellulaire et ainsi en apprendre un peu plus sur les origines de la vie.

Objectifs du projet

Le projet est centré sur l’identification et la caractérisation de protéines présentant des motifs de coordination de centres fer-soufre (FeS) originaux pouvant être la signature de voies métaboliques ancestrales léguées par les ancêtres de ces virus au moment de leur passage de l’état de proto-cellule à celui de parasite obligatoire du monde cellulaire.

Par example, le gène le plus transcrit au cours du cycle infectieux des Mimiviridae dans les amibes, correspond à une petite protéine de 5,6 kDa de composition très simple faite majoritairement de glycines et cystéines (59aa, 26G,9C), et qui compte parmi les 10 protéines les plus abondantes dans les virions (Mimivirus R633b, Megavirus mg762, Moumouvirus monve MvL269, Moumouvirus chauve Mc671)11. Nos premiers travaux de caractérisation de cette protéine virale recombinante surexprimée dans Escherichia coli montrent qu’elle incorpore un centre FeS différent de ceux observés dans le monde cellulaire (rubredoxin-like, [2Fe-2S], [3Fe-4S] or [4Fe-4S]). Il pourrait s’agir d’un centre 3F e-4S linéaire inédit. Nous avons nommé GG-FeS les membres de cette nouvelle famille de protéines.

L’objectif de ce travail de thèse est de caractériser cette nouvelle famille de protéines GG-FeS issue des virus géants, en travaillant en parallèle sur GG-FeS des 3 clades de Mimiviridae (Mimivirus, Megavirus et Moumouvirus ). Ce travail ira de la détermination de la nature du centre FeS incorporé et de la structure de la protéine à la compréhension de sa fonction physiologique, notamment au cours du cycle infectieux. Les approches utilisées englobent la biologie moléculaire, la biochimie, la biophysique (cristallographie et microscopie électronique) et la biologie cellulaire avec le suivi de ces protéines dans les cellules par microscopie à fluorescence. La recherche de la fonction possible de cette famille de protéines GG-FeS et son rôle au cours du cycle infectieux sera menée entre autre à travers des études d’interactions protéines/protéines ou acides nucléiques (facteur de transcription, réparation ou empaquetage de l’ADN), de mesures d’activité pour certains substrats (catalyse), des propriétés rédox (transfert d’électrons), en utilisant notamment les données structurales et les fonctions des partenaires cellulaires interagissant avec ces protéines chaque fois que ce sera possible.

 

Références

  1. Raoult, D. et al. The 1.2-megabase genome sequence of Mimivirus. Science 306, 1344–1350 (2004).
  2. Arslan, D., Legendre, M., Seltzer, V., Abergel, C. & Claverie, J.-M. Distant Mimivirus relative with a larger genome highlights the fundamental features of Megaviridae. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 108, 17486–17491 (2011).
  3. Yoosuf, N. et al. Related giant viruses in distant locations and different habitats: Acanthamoeba polyphaga moumouvirus represents a third lineage of the Mimiviridae that is close to the megavirus lineage. Genome Biol. Evol. 4, 1324–1330 (2012).
  4. Antwerpen, M. H. et al. Whole-genome sequencing of a pandoravirus isolated from keratitis-inducing acanthamoeba. Genome Announc. 3, (2015).
  5. Legendre, M. et al. Thirty-thousand-year-old distant relative of giant icosahedral DNA viruses with a pandoravirus morphology. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 111, 4274–4279 (2014).
  6. Levasseur, A. et al. Comparison of a Modern and Fossil Pithovirus Reveals Its Genetic Conservation and Evolution. Genome Biol. Evol. 8, 2333–2339 (2016).
  7. Andreani, J. et al. Cedratvirus, a Double-Cork Structured Giant Virus, is a Distant Relative of Pithoviruses. Viruses 8, (2016).
  8. Legendre, M. et al. In-depth study of Mollivirus sibericum , a new 30,000-y-old giant virus infecting Acanthamoeba. Proc. Natl. Acad. Sci. 112, E5327–E5335 (2015).
  9. Abergel, C., Legendre, M. & Claverie, J.-M. The rapidly expanding universe of giant viruses: Mimivirus, Pandoravirus, Pithovirus and Mollivirus. FEMS Microbiol. Rev. 39, 779–796 (2015).
  10. Russell, M. J. et al. The Drive to Life on Wet and Icy Worlds. Astrobiology 14, 308–343 (2014).
  11. Legendre, M. et al. mRNA deep sequencing reveals 75 new genes and a complex transcriptional landscape in Mimivirus. Genome Res. 20, 664–674 (2010).
Publiée le
17 Mars 2017
Chargé de dossier
Abergel Chantal
Email du contact
Type de contrat
Thèse
Lieu
IGS-UMR7256 CNRS-AMU
Rémunération
Aligné sur les bourses universitaires
A pourvoir pour
Septembre 2017